Des chercheurs ouvrent une nouvelle voie pour la recherche sur la maladie de Parkinson

27 juin 2016 Communiqués
Researchers open new path of discovery in Parkinson’s disease
Neuron cell death may be caused by overactive immune system 
A team of scientists led by Dr. Michel Desjardins from the University of Montreal and Dr. Heidi McBride from the Montreal Neurological Institute and Hospital (MNI) at McGill University have discovered that two genes associated with Parkinson's disease (PD) are key regulators of the immune system, providing direct evidence linking Parkinson's to autoimmune disease. 
Using both cellular and mouse models, the team has shown that proteins produced by the two genes, known as PINK1 and Parkin, are required to prevent cells from being detected and attacked by the immune system. 
When PINK1 and Parkin are dysfunctional, as is the case in a subset of Parkinson’s patients, cells display small parts of proteins at their surface, known as antigens, derived from mitochondria. The presence of these antigens at the cell surface causes the activation of immune cells called lymphocyte T cells. These T cells, which can enter the brain, have the ability to destroy any cell displaying the mitochondrial antigens on their surface. 
Parkinson’s is caused by the death of dopamine-producing neurons in the brain. An overactive immune system due to dysfunctional PINK1 and Parkin genes could explain why dopaminergic neurons die in Parkinson’s patients. This indicates that Parkinson’s may be one of many autoimmune diseases, including multiple sclerosis, Type 1 diabetes, rheumatoid arthritis, and lupus. An autoimmune disease is one in which the body’s own immune system attacks healthy cells.
Researchers suspected that mitochondria, organelles within cells that are responsible for the production of energy and other metabolites, play a role in Parkinson’s. It was widely believed that mitochondria become damaged in Parkinson’s patients, creating a toxic build-up of broken mitochondria that eventually leads to neuron cell death. However, it has been difficult to provide evidence that this is effectively happening in animal models. 
The new findings of the Desjardins/McBride teams linking PD to autoimmune mechanisms, published in the prestigious journal Cell on June 23, have been validated in a mouse model of Parkinson's disease where PINK1 or Parkin are absent.
“Clinicians have shown that the immune system is activated in the brain of PD patients,” says Dr. Diana Matheoud, a postdoctoral fellow from the University of Montreal and the article’s first author. “Our study explains how an attack by the immune system may be responsible for the destruction of dopaminergic neurons during the disease. We are currently testing whether autoimmune mechanisms lead to the loss of dopaminergic neurons in mice, and developing systems to extend our study to human neurons."  
“Antigen presentation was not believed to play a direct role in Parkinson's disease,” says McBride. “While most laboratories are following the trail of the ‘toxic mitochondria’ model, our path led us to observe Parkinson's disease from a different point of view. Our approach, centered on the immune system, led us down a different road where we were able to observe that autoimmunity is likely to play an important role in the progression of the disease.” 
Now that a link has been established between two key genes involved in the pathology of Parkinson’s disease and autoimmune mechanisms, the next step is to develop drugs that can limit the presentation of mitochondrial antigens. Remarkably, the mechanism by which mitochondrial antigens are presented involves a process of vesicle formation, originally described by the McBride group, offering molecular targets for the development of new drugs in an effort to block this process.
The researchers’ findings may also lead to better treatments for other diseases. “We think that our study is paradigm shifting because we have identified a new biological pathway linking mitochondria to immune mechanisms in Parkinson’s disease. This opens the possibility to use therapies based on modulation of the immune system, something already done for the treatment of other diseases,” says Desjardins. “Interestingly, the role played by PINK1 and Parkin in limiting the presentation of mitochondrial antigens may not only regulate a process that impact Parkinson’s disease, but may also affect other autoimmune diseases like diabetes and lupus, and primary biliary cirrhosis, where a link to mitochondrial antigen presentation has been observed.”
“This paper suggests an entirely novel mechanism by which these recessive, inherited mutations may lead to neurodegeneration,” says Jon Stoessl, Professor and Head of Neurology at the University of British Columbia & Vancouver Coastal Health, and former Director of the Pacific Parkinson’s Research Centre. “There has been much interest in the potential role of inflammation in PD. Previous studies on Parkin and PINK1 have focused on disruption of mitochondrial housekeeping functions. While the current findings may clearly be related, they suggest an entirely novel approach to the development of targeted therapies. It should be remembered that these are rare causes of Parkinson's disease and the relevance to dominantly inherited and sporadic forms of disease remains to be determined.”
This research was funded with the help of the Canadian Institute for Health Research and the Canadian Research Chairs program of Canada.
Université de Montréal
Université de Montréal and its two affiliated schools, École Polytechnique (engineering) and HEC Montréal (business) are amongst the world's top 100 universities, according to international rankings. Founded in 1878, the campus today has over 66,000 students and 2,600 professors, making Université de Montréal the second largest university in Canada. Its students are drawn to the university by its deep roots in cosmopolitan Montreal and in consideration of its tenacious dedication to its international mission.  umontreal.ca/english
 
The Montreal Neurological Institute and Hospital
The Montreal Neurological Institute and Hospital – The Neuro – is a world-leading destination for brain research and advanced patient care. Since its founding in 1934 by renowned neurosurgeon Dr. Wilder Penfield, The Neuro has grown to be the largest specialized neuroscience research and clinical center in Canada, and one of the largest in the world. The seamless integration of research, patient care, and training of the world’s top minds make The Neuro uniquely positioned to have a significant impact on the understanding and treatment of nervous system disorders. The Montreal Neurological Institute is a McGill University research and teaching institute. The Montreal Neurological Hospital is part of the Neuroscience Mission of the McGill University Health Centre. For more information, please visit www.theneuro.ca
 
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A cell where the Parkinson's disease-related protein PINK1 is absent is in the process of presenting mitochondrial antigens (in red) at its surface to alert the immune system. Intact mitochondria are observed as rod-like structures in green

Une équipe de scientifiques dirigée par les chercheurs Michel Desjardins, de l’Université de Montréal, et Heidi McBride, de l’Institut et hôpital neurologiques de Montréal de l’Université McGill, a découvert que deux gènes associés à la maladie de Parkinson jouent un rôle clé dans la régulation du système immunitaire. Il s’agirait d’une preuve directe que le parkinson est une maladie auto-immune.

Au moyen de modèles cellulaires et murins, l’équipe a démontré que des protéines produites par ces deux gènes — PINK1 et Parkin — sont essentielles pour empêcher les cellules de se faire détecter et attaquer par le système immunitaire.

Quand les gènes PINK1 et Parkin sont dysfonctionnels, comme c’est le cas chez un sous-groupe de personnes atteintes de la maladie de Parkinson, de petites parties de protéines — appelées «antigènes» — provenant de mitochondries apparaissent à la surface des cellules. La présence de ces antigènes provoque l’activation des lymphocytes T, des cellules immunitaires qui peuvent pénétrer dans le cerveau et qui ont la capacité de détruire toute cellule ayant des antigènes mitochondriaux à sa surface.

La maladie de Parkinson est causée par la mort des neurones producteurs de dopamine dans le cerveau. Un système immunitaire devenu hyperactif en raison de gènes PINK1 et Parkin dysfonctionnels pourrait expliquer la mort des neurones dopaminergiques chez les personnes atteintes.

En conséquence, le parkinson pourrait être une maladie auto-immune comme le sont la sclérose en plaques, le diabète de type 1, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus. Il est question de «maladie auto-immune» quand le système immunitaire attaque des cellules saines.

Les chercheurs soupçonnaient que les mitochondries, des organites à l’intérieur des cellules qui sont responsables de la production d’énergie et d’autres métabolites, jouent un rôle dans la maladie de Parkinson. Il était communément admis que, chez les personnes qui souffrent de la maladie, les mitochondries s’endommagent, ce qui crée une accumulation toxique de mitochondries endommagées finissant par causer la mort des cellules neuronales dopaminergiques. Toutefois, il s’est avéré difficile de prouver que c’est effectivement ce qui se produit chez les modèles animaux.

Publiées dans la prestigieuse revue Cell le 23 juin, les nouvelles découvertes des équipes de Michel Desjardins et de Heidi McBride reliant le parkinson à des mécanismes d’auto-immunité ont été validées chez un modèle murin de la maladie du Parkinson où PINK1 ou Parkin sont absents.

«Les cliniciens ont démontré que le système immunitaire est activé dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson, a déclaré Diana Matheoud, principale auteure de l’article et postdoctorante à l’UdeM. Notre étude explique comment une attaque du système immunitaire peut entraîner la destruction de neurones dopaminergiques durant la maladie. À l’heure actuelle, nous effectuons des tests afin de déterminer si les mécanismes d’autoimmunité mènent à la perte de neurones dopaminergiques chez les souris, et nous élaborons des systèmes visant à étendre notre étude aux neurones humains.»

«La présence d’antigènes n’était pas considérée comme jouant un rôle direct dans la maladie de Parkinson, a mentionné Mme McBride. Bien que la plupart des laboratoires se concentrent sur le modèle des “mitochondries toxiques”, nos travaux ont permis d’étudier la maladie de Parkinson sous un nouvel angle. Notre approche, axée sur le système immunitaire, nous a conduits à emprunter une autre voie grâce à laquelle nous avons pu constater que l’auto-immunité peut jouer un rôle important dans la progression de la maladie.»

Maintenant qu’un lien a été établi entre deux gènes clés en cause dans la maladie de Parkinson et les mécanismes d’auto-immunité, la prochaine étape consiste à développer des médicaments qui pourront limiter la présence d’antigènes mitochondriaux. Fait remarquable, le mécanisme d’apparition de ces antigènes comporte un processus de formation de vésicule (décrit à l’origine par le groupe de Mme McBride), ce qui permettra d’établir des cibles moléculaires pour la mise au point de nouveaux médicaments visant à bloquer ce processus.

Les découvertes des chercheurs pourraient aussi mener à l’élaboration de meilleurs traitements pour d’autres maladies.

«Nous pensons que notre étude représente un changement de paradigme, car nous avons mis au jour une nouvelle voie biologique reliant les mitochondries aux mécanismes immunitaires dans la maladie de Parkinson. Cela permet d’envisager le recours à des thérapies fondées sur la modulation du système immunitaire, comme cela se fait déjà pour traiter d’autres maladies, a signalé M. Desjardins. Fait intéressant, en limitant l’apparition d’antigènes mitochondriaux, PINK1 et Parkin ne régulent peut-être pas seulement un processus qui influe sur la maladie de Parkinson : ces gènes pourraient aussi être impliqués dans d’autres maladies auto-immunes comme le diabète, le lupus et la cirrhose biliaire primitive, pour lesquelles un lien avec des antigènes mitochondriaux a été observé.»

«Cet article permet d’entrevoir un mécanisme entièrement nouveau par lequel les mutations récessives et héréditaires dans PINK1 et Parkin peuvent conduire à la neurodégénérescence, a dit le Dr Jon Stoessl, professeur et directeur du Département de neurologie à l'Université de la Colombie-Britannique et à Vancouver Coastal Health, et ancien directeur du Pacific Parkinson's Research Centre. Le rôle éventuel de l’inflammation dans la maladie de Parkinson a suscité beaucoup d’intérêt. Des études antérieures sur ces gènes étaient axées sur la perturbation des fonctions domestiques mitochondriales. Bien que les découvertes actuelles y soient peut-être clairement liées, elles laissent présager une toute nouvelle approche en matière d’élaboration de traitements ciblés. Il ne faut pas ou

blier qu’il s’agit de causes rares du parkinson et que le lien avec les formes principalement héréditaires et sporadiques de la maladie demeure à déterminer.»

L’étude a été financée grâce aux Instituts de recherche en santé du Canada et au Programme des chaires de recherche du Canada.

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Institut neurologique de Montréal
Tél: 514 398 3376