Dimorphisme sexuel : L’hormone féminine œstrogène pourrait faciliter la croissance des métastases hépatiques dans les cancers non spécifiques au sexe

Montréal - On sait que le microenvironnement de la tumeur joue un rôle important dans la progression du cancer. Mais les œstrogènes présents dans ce microenvironnement pourraient-ils faciliter la croissance des métastases hépatiques chez les femmes atteintes de cancers du côlon, du pancréas et du poumon ? C’est ce que suggère une équipe de chercheurs de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM), dans une étude qui démontre pour la première fois que le microenvironnement immunitaire du foie réagit différemment aux cellules métastatiques chez les souris mâles et femelles et que la principale hormone féminine, l’œstrogène, peut indirectement contribuer à la croissance des métastases. Leurs conclusions, récemment publiées dans Nature Communications, plaident en faveur d’une exploration plus approfondie du rôle des hormones sexuelles chez les femmes atteintes de cancer et des avantages potentiels des médicaments anti-œstrogènes tels que le tamoxifène dans le traitement des cancers hormono-indépendants qui se métastasent dans le foie.

« Ce qui nous a incités à entreprendre cette recherche est notre constatation que les microenvironnements immunitaires des métastases hépatiques sont régulés différemment chez les souris mâles et femelles, dit la professeure Pnina Brodt, scientifique principale au sein du Programme de recherche sur le cancer de l’IR-CUSM et auteure principale de l’étude. Nous avons également pris connaissance de rapports fondés sur de récents essais cliniques d’immunothérapie selon lesquels les patientes ne répondent pas aussi bien que les patients masculins à l’immunothérapie et que, dans l’ensemble, les patients présentant des métastases hépatiques répondent plus mal à ces traitements que les patients qui n’en ont pas ».

« Nous voulions donc identifier les facteurs uniques aux réponses des hommes et des femmes à la maladie métastatique du foie qui pourraient expliquer ces résultats et qui pourraient éventuellement mener à de meilleurs résultats d’immunothérapie pour les patients », ajoute la Pre Brodt.

La Pre Brodt et son équipe ont étudié l’interaction entre les cellules métastatiques qui pénètrent dans le foie et le microenvironnement unique de cet organe, dans des modèles murins de carcinome du côlon, du pancréas et du poumon, qui sont des affections malignes qui ne présentent pas de biais sexuel évident et dont la progression ne dépend pas des hormones sexuelles.

En augmentant et en diminuant les niveaux d’œstrogènes dans leurs modèles de souris, l’équipe a découvert que l’œstrogène joue un rôle dans l’expansion des métastases hépatiques — une cause majeure de décès associé au cancer. Plus précisément, ils ont découvert que cette hormone régule l’accumulation dans le foie de cellules immunes innées dérivées de la moelle osseuse, comme les cellules myéloïdes suppressives (en anglais myeloid-derived suppressor cells, MDSC) et les cellules immunitaires immunosuppressives de macrophages.

Des cellules tueuses de cancer qui peuvent devenir amies avec l’ennemi

Lorsque les cellules métastatiques pénètrent dans le foie, des cellules immunitaires innées sont recrutées, certaines provenant de la moelle osseuse. Ces cellules ont la capacité de tuer les cellules cancéreuses, mais une fois dans l’environnement de la tumeur, elles peuvent aussi acquérir des fonctions immunosuppressives et de promotion de la tumeur.

Les MDSC, par exemple, n’affectent pas directement la croissance des cellules cancéreuses, mais peuvent le faire en modifiant le microenvironnement autour de la tumeur dans le foie.

« Les MDSC peuvent entraver l’activité des lymphocytes T, dont le rôle est de tuer les cellules cancéreuses. De cette façon, ils agissent pour favoriser la croissance des métastases, au lieu de la freiner », explique la Pre Brodt, qui est également professeure aux départements de chirurgie, d’oncologie et de médecine de l’Université McGill.

L’équipe a observé que les œstrogènes induisent un environnement immunotolérant qui aide les cellules tumorales à croître, et que l’élimination des œstrogènes réduit l’accumulation et l’activité des MDSC qui, d’une certaine façon, deviennent les « amies » de l’ennemi.

« La réalisation que le cancer est une communauté de cellules — composée non seulement des cellules cancéreuses, mais aussi des cellules qui les entourent — transforme la manière dont la communauté scientifique envisage maintenant le cancer et la façon dont il devrait être traité », dit la Pre Brodt.

Vers un traitement du cancer spécifique au genre ?

En cette ère de gestion personnalisée du cancer et avec l’effort mondial pour développer des médicaments qui ciblent le microenvironnement de la tumeur, il est très important de prendre conscience du fait que les patients masculins et féminins peuvent répondre différemment à ces traitements.

« Il faut maintenant en tenir compte pour concevoir de meilleures stratégies de traitement, plus spécifiques au sexe, surtout quand on sait que l’incidence du cancer colorectal, par exemple, augmente dans la jeune population », dit la Pre Brodt.

Il existe plusieurs médicaments anti-œstrogènes approuvés qui sont actuellement utilisés en clinique de façon routinière. Toutefois, leur utilisation est limitée aux patients atteints de cancers hormonosensibles tels que le cancer du sein.

Des recherches plus poussées sont nécessaires pour déterminer si les œstrogènes jouent le même rôle chez les patientes cancéreuses et si des anti-œstrogènes de faible toxicité comme le tamoxifène pourraient être utilisés en conjonction avec l’immunothérapie pour neutraliser l’environnement immunosuppresseur chez les patientes atteintes de cancers non spécifiques au sexe, préménopausées et présentant des taux d’œstrogène plus élevés.

À propos de l’étude

L’étude intitulée Sexual dimorphism and the role of estrogen in the immune microenvironment of liver metastases,a été réalisée par Simon Milette, Masakazu Hashimoto, Stéphanie Pérrino, Shu Qi, Michely Chen, Boram Ham, Ni Wang, Andrew M. Lowy, Ciriaco Piccirillo and Pnina Brodt. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-019-13571-x

Ces travaux ont été rendus possibles grâce au financement des Instituts de recherche en santé du Canada, du ministère de l'Économie, de l'Innovation et des Exportations du Québec et du Fonds de recherche du Québec – Santé (FRQS).
 

Personne-ressource pour les médias

Fabienne Landry
Communications, Recherche
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