Une étude identifie des gènes qui freinent la propagation du cancer du sein triple négatif

Des chercheurs ont mis au jour des mécanismes biologiques qui contribuent à empêcher la propagation du cancer du sein triple négatif et ont démontré que le fait de rétablir leur activité réduisait les métastases dans des modèles précliniques. 

Dans une étude récente, des chercheurs de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (L’Institut) ont identifié quatre gènes qui régulent la progression tumorale et empêchent la formation de métastases dans des modèles précliniques de cancer du sein triple négatif (CSTN). Les chercheurs ont également élucidé les mécanismes biologiques distincts par lesquels chacun de ces gènes limite la propagation du cancer. Ces découvertes, récemment publiées dans la revue scientifique Nature Communications, pourraient ouvrir de nouvelles pistes pour le développement de traitements visant non seulement à réduire la taille des tumeurs, mais aussi à empêcher les cellules cancéreuses de se propager à d’autres parties du corps. 

« Empêcher la propagation du cancer est un objectif majeur de la recherche sur le cancer, la plupart des décès liés à cette maladie, dont plus de 90 % des décès attribuables au cancer du sein, étant causés non pas par la tumeur initiale, mais par les métastases, explique le Pr Jean-Jacques Lebrun, Ph. D., auteur principal de l’étude et chercheur senior au Programme de recherche sur le cancer de L’Institut. Bien que de nombreuses recherches aient porté sur l’identification des gènes qui favorisent la formation de métastases, peu d’études ont cherché de façon systématique à identifier les “freins” naturels qui empêchent leur formation. »

À l’aide d’approches génomiques et de la technologie CRISPR-Cas9, les chercheurs ont découvert que les gènes VPS45, RBSN, CMTR2 et NF2 contribuent à limiter la formation de métastases dans plusieurs modèles murins de cancer du sein triple négatif (CSTN), tant chez des souris dont le système immunitaire est intact que chez des souris dont le système immunitaire est affaibli. 
 

« Lorsque ces gènes étaient désactivés, les cellules cancéreuses devenaient beaucoup plus invasives, pénétraient plus facilement dans la circulation sanguine, favorisaient la formation de vaisseaux sanguins anormaux et entraînaient une augmentation importante du nombre de métastases pulmonaires, explique le Pr Lebrun, également professeur de médecine à l’Université McGill. À l’inverse, lorsque nous avons rétabli l’activité de ces gènes, la propagation du cancer a été considérablement réduite. »

Fait important, l’étude a montré que le gène CMTR2 contribue à réguler l’organisation des vaisseaux sanguins au sein des tumeurs et limite la capacité des cellules cancéreuses à pénétrer dans la circulation sanguine, une étape clé du processus métastatique. Selon les chercheurs, ces fonctions du gène CMTR2 n’avaient jamais auparavant été associées à la formation de métastases dans le cancer du sein.

« La découverte de vaisseaux sanguins très anormaux dans les tumeurs où le gène CMTR2 avait été désactivé a été un moment particulièrement stimulant, explique Soaad Galal, première auteure de l’étude et doctorante au laboratoire du Pr Lebrun à L’Institut. Des expériences supplémentaires ont confirmé que ce gène joue un rôle inattendu dans la régulation de l’angiogenèse tumorale — le processus par lequel les tumeurs développent leur propre réseau de vaisseaux sanguins pour favoriser leur croissance et leur propagation — ainsi que dans la prévention du passage des cellules cancéreuses dans la circulation sanguine. »

En analysant des données provenant de patientes atteintes d’un cancer du sein, les chercheurs ont constaté que l’expression de ces gènes était réduite, particulièrement chez celles atteintes d’un CSTN, ce qui pourrait contribuer à expliquer la forte propension de ces tumeurs à former des métastases. Ils ont également observé qu’une faible expression de ces gènes était associée à un stade plus avancé de la maladie, tandis que les patientes chez qui ces gènes étaient davantage exprimés présentaient généralement de meilleurs résultats cliniques.

Une recherche de longue haleine

Ce projet est né d’une question simple, mais ambitieuse : Quels sont les gènes qui empêchent naturellement le cancer de se propager ? Pour y répondre, les chercheurs ont désactivé, un à un, presque tous les gènes du génome humain dans des cellules de cancer du sein provenant de patientes.

Les cellules cancéreuses ainsi modifiées ont ensuite été introduites chez des souris, ce qui a permis aux chercheurs d’observer lesquelles parvenaient à se propager et à former des métastases dans les poumons.

En procédant au séquençage des tumeurs métastatiques ainsi formées, les chercheurs ont pu déterminer précisément quels gènes, une fois désactivés, avaient permis aux cellules cancéreuses de se propager. Ils ont ainsi identifié des gènes qui agissent normalement comme des freins naturels à la formation de métastases.

« Plutôt que d’étudier un seul gène à la fois, nous avons évalué presque tous les gènes du génome directement chez des souris vivantes, ce qui nous a permis d’observer le comportement des tumeurs dans un environnement biologique complexe », explique le Pr Lebrun.

Cette première analyse génétique à grande échelle a permis d’identifier plusieurs gènes candidats. Au cours des années suivantes, l’équipe s’est employée à valider les plus prometteurs à l’aide de différents modèles de cancer du sein, de techniques avancées d’imagerie et de biologie moléculaire, ainsi que d’analyses de données provenant de tumeurs prélevées chez des patientes.

La prochaine étape pour l’équipe du Pr Lebrun consistera à mieux comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels ces gènes récemment découverts limitent la formation de métastases, ainsi que la façon dont leur activité protectrice se perd au cours de la progression du cancer.

« Nous souhaitons également déterminer s’il serait possible de réactiver ces gènes à l’aide de traitements, explique le Pr Lebrun. Puisque le rétablissement de leur expression a permis de réduire considérablement la formation de métastases dans les modèles précliniques, une piste prometteuse serait de développer des traitements capables de réactiver ces mécanismes naturels de protection. À long terme, notre objectif est de mettre à profit ces découvertes pour élaborer de nouvelles stratégies permettant de prévenir la formation de métastases avant qu’elles ne mettent la vie des personnes en danger. »

À propos de l’étude

L’étude intitulée In vivo CRISPR screening identifies metastasis suppressors in triple-negative breast cancer, réalisée par Soaad Galal, Leslie Chaltel Lima, Ni Wang, Cléo Moury, Gang Yan, Meiou Dai, Suhad Ali et Jean-Jacques Lebrun, a été publiée dans Nature Communications.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-76293-x

L’étude a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC). Soaad Galal est titulaire d’une bourse de la Société de recherche sur le cancer (SRC).