Les cellules souches sont la moelle de la pandémie de tuberculose, qui tue encore une personne toutes les 22 secondes

Une nouvelle étude révèle que non seulement les cellules souches peuvent être ciblées pour une vaccination protectrice, mais qu'elles peuvent aussi être détournées par un agent pathogène pour augmenter la virulence de la tuberculose.

Montréal, le 29 octobre 2020 - Depuis la découverte de la Mycobacterium tuberculosis (Mtb) - l'agent causal de la tuberculose (TB) par Robert Koch au XIXe siècle, la TB a défié les efforts des scientifiques visant à mettre fin à cette vieille pandémie qui tue encore environ 1,6 million de personnes par an.

Une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Maziar Divangahi, immunologiste pulmonaire à l'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM) et professeur de médecine à l'Université McGill, et le Dr Luis Barreiro, éminent généticien de l'Université de Chicago, avait précédemment montré que l'exposition de cellules souches de la moelle osseuse (responsables de générer toutes les cellules immunitaires) à un vaccin BCG vivant (le seul vaccin disponible contre la tuberculose) avait pour effet de reprogrammer ces cellules pour générer une immunité innée protectrice contre la tuberculose. Cependant, une question demeurait en suspens : quelles conséquences revêt l'exposition des cellules souches à l'agent pathogène Mtb?

Cette question est élucidée dans une nouvelle étude publiée aujourd'hui dans Cell par le Dr Divangahi et ses collaborateurs. L'équipe démontre qu'à un stade très précoce (7 à 10 jours) de l'infection pulmonaire à la Mtb, les bactéries se déplacent des poumons vers la moelle osseuse et reprogramment les cellules souches pour affaiblir l'immunité innée contre la tuberculose. L'étude démontre également que l'impact protecteur du BCG et l'effet néfaste de la Mtb virulente sur l'immunité durent au moins un an.

« Ce qui est nouveau dans cette étude, c'est que nous savons maintenant que la Mtb détourne la réponse immunitaire au tout début de l'infection en accédant à la moelle osseuse et en manipulant les cellules souches. Cela conduit à la génération de cellules immunitaires innées affaiblies, qui sont effectivement incapables de combattre l'infection dans le poumon, permettant ainsi à la bactérie de se développer, » explique la Dre Nargis Khan, première auteure de l’étude, qui a rejoint le laboratoire du Dr Divangahi après avoir terminé son doctorat en Inde.

Les cellules souches sont généralement en dormance, mais se « réveillent » lorsqu'il y a une demande, par exemple à la suite d'un stress ou d'une infection. Elles s'adaptent rapidement à la menace en générant toutes les cellules immunitaires et peuvent être « éduquées » pour produire des cellules immunitaires innées qui confèrent une protection accrue contre l'infection - un concept appelé immunité formée.

En utilisant un modèle de souris préclinique de la tuberculose, cette étude explique comment l'infection affecte le système immunitaire inné. Grâce à des collaborations internationales avec les docteurs Luis Barreiro (États-Unis), Joaquin Sanz (Espagne) et Miguel Soares (Portugal), les auteurs révèlent le mécanisme moléculaire par lequel les cellules souches exposées à la Mtb

réduisent à la fois le nombre et la capacité antimicrobienne des macrophages - les globules blancs qui tuent normalement les bactéries envahissantes - qui sont également les premiers répondants du système immunitaire.

« Sur le plan mécanique, nous avons découvert que la régulation des niveaux de fer dans les cellules souches est essentielle pour maintenir leur capacité à générer des macrophages protecteurs, et ces niveaux ont été modifiés par la présence de la Mtb. Le fer est un micronutriment essentiel, nécessaire à la fois à l'homme et à la Mtb pour survivre. Ainsi, cette manipulation des niveaux de fer dans les cellules souches par la Mtb représente un nouveau lien intéressant entre l'acquisition de nutriments et la virulence des agents pathogènes, » déclare Jeffrey Downey, co-premier auteur de l’étude, qui termine actuellement son doctorat dans le laboratoire du Dr Divangahi.

« Ultimement, les cellules immunitaires doivent se rendre sur le site de l'infection et combattre l'agent pathogène, explique le Dr Divangahi. Mais une fois que la fonction des cellules souches qui sont responsables de les générer a été corrompue par la Mtb, elles perdent leur capacité à lutter efficacement contre l'infection dans le poumon. »

« Plutôt que de se concentrer sur le poumon comme site initial de nombreuses infections pulmonaires, il vaudrait mieux déchiffrer le code protecteur des cellules souches dans la moelle osseuse - le site privilégié responsable de générer l'ensemble des cellules immunitaires contre tous les envahisseurs, » ajoute-t-il.

Les leçons de la vieille pandémie de tuberculose : Pouvons-nous exploiter la puissance d'une immunité « entraînée » contre la COVID-19 ?

Étant donné l'absence de thérapie ou de vaccin ciblé, il est urgent de trouver d'autres approches pour éradiquer la tuberculose. Une nouvelle voie prometteuse, non seulement pour la tuberculose, mais aussi pour d'autres maladies infectieuses comme le COVID-19, consiste à comprendre comment exploiter la puissance de l'immunité innée.

Sur la base de cette approche, les scientifiques pourraient éventuellement développer des vaccins conçus pour offrir une large protection contre de nombreuses maladies infectieuses. Certains testent déjà l'efficacité des vaccins vivants existants pour lutter contre d'autres infections.

« C'est le fondement de divers essais cliniques réalisés dans le monde entier pour déterminer si le vaccin BCG peut renforcer le système immunitaire inné contre le SRAS-CoV-2 - le virus responsable de la COVID-19, » explique le Dr Divangahi.

« Bien que nous n'en soyons qu'au début de la compréhension de l'immunité « entraînée », nous nous efforçons de combler le fossé entre ce que nous voyons en laboratoire et ce que nous pouvons utiliser chez les patients », ajoute-t-il.

Des études comme celle-ci, et d'autres à venir visant également à comprendre les mécanismes de l'immunité « entraînée » dans le contexte de diverses infections, sont nécessaires pour atteindre cet objectif.

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À propos de l’étude

L'étude M. tuberculosis reprograms hematopoietic stem cells to limit myelopoiesis and impair trained immunity a été menée par Nargis Khan, Jeffrey Downey, Joaquin Sanz, Eva Kaufmann, Birte Blankenhaus, Alain Pacis, Erwan Pernet, Eisha Ahmed, Silvia Cardoso, Anastasia Nijnik, Bruce Mazer, Christopher Sassetti, Marcel A. Behr, Miguel P. Soares, Luis B. Barreiro et Maziar Divangahi.

Cette étude a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC).

DOI: 10.1016/j.cell.2020.09.062

À propos de l’Institut de recherche du CUSM

L’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM) est un centre de recherche de réputation mondiale dans le domaine des sciences biomédicales et de la santé. Établi à Montréal, au Canada, l’Institut, qui est affilié à la faculté de médecine de l’Université McGill, est l’organe de recherche du Centre universitaire de santé McGill (CUSM) – dont le mandat consiste à se concentrer sur les soins complexes au sein de sa communauté. L’IR-CUSM compte plus de 420 chercheurs et près de 1 200 étudiants et stagiaires qui se consacrent à divers secteurs de la recherche fondamentale, de la recherche clinique et de la recherche en santé évaluative aux sites Glen et à l’Hôpital général de Montréal du CUSM. Ses installations de recherche offrent un environnement multidisciplinaire dynamique qui favorise la collaboration entre chercheurs et tire profit des découvertes destinées à améliorer la santé des patients tout au long de leur vie. L’IR-CUSM est soutenu en partie par le Fonds de recherche du Québec – Santé (FRQS) www.ircusm.ca