Indications

Suivi de routine

Si un suivi pharmacocinétique de routine est indiqué, les prélèvements devraient être réalisés à la quatrième et la douzième semaine suivant l'amorce de la thérapie antirétrovirale. Ensuite, le suivi pharmacocinétique devrait être effectué selon la recommandation fournie dans les rapports des premières analyses.

Patients sans échec antérieur à la thérapie antirétrovirale

Inhibiteurs de la protéase

• Atazanavir (non potentialisé avec le ritonavir)
  Lorsque administré avec l'abacavir/lamivudine, le suivi pharmacocinétique de routine n'est pas recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. 
  S'il est administré avec d'autres antirétroviraux, le suivi pharmacocinétique est optionnel. 
   
• Atazanavir/ritonavir
  Le suivi pharmacocinétique de routine n'est pas recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. 
   
• Darunavir/ritonavir
  Le suivi pharmacocinétique de routine n'est pas recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. 
   
• Fosamprénavir/ritonavir
  Lorsque administré une fois par jour, le suivi pharmacocinétique de routine est modérément recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques.
  Lorsque administré deux fois par jour, le suivi pharmacocinétique de routine n'est pas recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études prospectives, rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. 
   
• Indinavir/ritonavir
  Le suivi pharmacocinétique de routine est fortement recommandé sur la base des résultats d'au moins une étude prospective pharmacocinétique ayant des issues cliniques (morbidité, mortalité) ou biologiques (virologique ou immunologique). 
   
• Lopinavir/ritonavir
  Lorsque administré une fois par jour en formulation liquide, le suivi pharmacocinétique de routine est modérément recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. Lorsque administré une fois par jour en comprimés ou deux fois par jour (formulation liquide ou en comprimés), le suivi pharmacocinétique de routine n'est pas recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. 
   
• Nelfinavir
  Le suivi pharmacocinétique de routine est fortement recommandé sur la base des résultats d'au moins une étude prospective pharmacocinétique ayant des issues cliniques (morbidité, mortalité) ou biologiques (virologique ou immunologique). 
   
• Saquinavir/ritonavir
  Lorsque administré une fois par jour, le suivi pharmacocinétique de routine est modérément recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques.
  Lorsque administré deux fois par jour, le suivi pharmacocinétique de routine n'est pas recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études prospectives, rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. 
   
• Tipranavir/ritonavir
  Non applicable puisque le tipranavir est seulement indiqué chez les patients ayant une histoire antérieure d'échec virologique à la thérapie antirétrovirale.

Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse

• Éfavirenz
  Le suivi pharmacocinétique de routine n'est pas recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. 
   
• Étravirine
  Non applicable puisque l'étravirine est seulement indiquée chez les patients ayant une histoire antérieure d'échec virologique à la thérapie antirétrovirale.  
   
• Névirapine
  Lorsque administrée une fois par jour, le suivi pharmacocinétique de routine est modérément recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques.
  Lorsque administré deux fois par jour, le suivi pharmacocinétique de routine n'est pas recommandé sur la base des résultats d'au moins une étude prospective pharmacocinétique ayant des issues cliniques (morbidité, mortalité) ou biologiques (virologique ou immunologique). 
   
• Rilpivirine
  Si la charge virale au moment de débuter la rilpivirine est inférieure à 100 000 copies/mL, le suivi pharmacocinétique de routine n'est pas recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques.
  Si la charge virale au moment de débuter la rilpivirine est supérieure à 100 000 copies/mL, le suivi pharmacocinétique de routine est fortement recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques.

Inhibiteurs de l'intégrase

• Dolutégravir, elvitégravir et raltégravir
  Le suivi pharmacocinétique de routine n'est pas recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques 

Maraviroc

Le suivi pharmacocinétique de routine n'est pas recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques

Patients avec virus ayant des mutations conférant de la résistance à la classe d'agents antirétroviraux

Inhibiteurs de la protéase

Pour la plupart des inhibiteurs de la protéase
Le suivi pharmacocinétique de routine est optionnel sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques.

Exceptions:

• Atazanavir (non potentialisé avec le ritonavir)
  Le suivi pharmacocinétique de routine est fortement recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques.  
   
• Indinavir/ritonavir
  Le suivi pharmacocinétique de routine est fortement recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques.  
   
• Nelfinavir
  Le nelfinavir devrait être évité chez cette population considérant le risque élevé de résistance chez les patients ayant une histoire antérieure d'échec virologique aux inhibiteurs de la protéase. 

Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse

• Éfavirenz et névirapine
  Non applicable puisque leur utilisation n'est pas recommandée en présence de mutations conférant de la résistance à l'éfavirenz/névirapine.  
   
• Étravirine
  Le suivi pharmacocinétique de routine est optionnel sur la base d'avis d'experts.  
   
• Rilpivirine
  Le suivi pharmacocinétique de routine est modérément recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. 

Inhibiteurs de l'intégrase

Autres agents antirétroviraux

• Dolutégravir
  Le suivi pharmacocinétique de routine est modérément recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques.  
   
• Elvitégravir
  Non applicable puisque l'utilisation de l'elvitégravir n'est pas recommandée en présence de mutations conférant de la résistance au raltégravir.  
   
• Raltégravir
  Non applicable puisque l'utilisation du raltégravir n'est pas recommandée en présence de mutations conférant de la résistance au raltégravir.  
   
  • Maraviroc
    Non applicable. 

Échec virologique documenté

L'échec virologique peut être défini par une perte de la suppression virale ou par une incapacité à supprimer la charge virale jusqu'à la rendre indécelable après 24 à 48 semaines sous thérapie antirétrovirale. Plusieurs facteurs peuvent contribuer à l'échec virologique, incluant la présence de résistance sous-jacente, des concentrations plasmatiques inadéquates du médicament et/ou une mauvaise adhésion. La pharmacométrie clinique peut être une stratégie à envisager chez les patients qui présentent un échec virologique.

Pour cette indication, la pharmacométrie clinique devrait être demandée rapidement après l'échec virologique (augmentation de la charge virale ou rebond viral) afin de prévenir le développement de résistance.

• Inhibiteurs de la protéase
  Le suivi pharmacocinétique est modérément recommandé pour tous les inhibiteurs de la protéase lors d'un échec virologique sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. 
   
• Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse 
  Le suivi pharmacocinétique est modérément recommandé pour l'éfavirenz, la névirapine et la rilpivirine lors d'un échec virologique sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. 
  En ce qui concerne l'étravirine, le suivi pharmacocinétique est modérément recommandé sur la base d'avis d'experts. 
   
• Inhibiteurs de l'intégrase
  • Dolutégravir 
  • Le suivi pharmacocinétique est modérément recommandé lors d'un échec virologique sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. 
     
  • Elvitégravir 
    Le suivi pharmacocinétique est modérément recommandé lors d'un échec virologique sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. 
     
  • Raltégravir
    Le suivi pharmacocinétique est modérément recommandé pour le raltégravir lors d'un échec virologique sur la base d'avis d'experts. À noter: considérant la grande variabilité intrapatient de la pharmacocinétique du raltégravir, il est toujours préférable de répéter une analyse avant d'ajuster la dose. 
     
• Maraviroc
  Le suivi pharmacocinétique est modérément recommandé pour le maraviroc lors d'un échec virologique sur la base d'avis d'experts.

Interactions médicamenteuses

Une interaction médicamenteuse survient quand une substance (médicament, aliment ou produit de santé naturel) affecte l'activité d'un médicament. La pharmacométrie clinique peut être utilisée pour détecter une modification de la pharmacocinétique d'un agent antirétroviral administré avec d'autres substances et pour guider les ajustements de dose de l'agent antirétroviral.

Le suivi pharmacocinétique est fortement recommandé pour tous les antirétroviraux sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. À noter: considérant la grande variabilité intrapatient de la pharmacocinétique du raltégravir, il est toujours préférable de répéter une analyse avant d'ajuster la dose.

Outils cliniques pour l'identification des possibles interactions médicamenteuses. 

Dose inhabituelle

Sur la base d'avis d'experts, le suivi pharmacocinétique est fortement recommandé si la dose prescrite n'est pas conforme aux indications de la monographie du médicament. À noter: considérant la grande variabilité intrapatient de la pharmacocinétique du raltégravir, il est toujours préférable de répéter une analyse avant d'ajuster la dose. 

Non-respect de la posologie prescrite

Le suivi pharmacocinétique est modérément recommandé si le patient ne respecte pas la posologie prescrite du médicament. Des exemples typiques incluent: la prise d'une dose plus élevée ou plus basse, des doses manquées, l'arrêt du ritonavir par le patient sans consultation d'un professionnel de la santé, la prise du ritonavir à un moment différent de celui de l'inhibiteur de la protéase et la prise du médicament sans nourriture lorsque la prise avec nourriture est nécessaire pour augmenter l'absorption du médicament. À noter: considérant la grande variabilité intrapatient de la pharmacocinétique du raltégravir, il est toujours préférable de répéter une analyse avant d'ajuster la dose. 

Validation après un ajustement de dose

Pour chaque ajustement de dose suite à la pharmacométrie clinique, il est fortement recommandé, sur la base d'avis d'experts, de répéter une analyse pharmacocinétique pour valider l'impact de ce changement de dose. Voici les recommandations du Programme provincial de dosage des médicaments antirétroviraux:   

• Répéter une analyse une semaine après un ajustement de dose pour les inhibiteurs de la protéase, le raltégravir et le maraviroc.
• Répéter une analyse trois semaines après un ajustement de dose pour les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Pour l'indinavir/ritonavir et le nelfinavir spécifiquement, le suivi pharmacocinétique après un ajustement de dose est supporté par les résultats d'au moins une étude prospective pharmacocinétique ayant des issues cliniques (morbidité, mortalité) ou biologiques (virologique ou immunologique). À noter: considérant la grande variabilité intrapatient de la pharmacocinétique du raltégravir, il est toujours préférable de répéter une analyse avant d'ajuster la dose.

Populations spéciales

Insuffisance rénale (pré-dialyse)

Le suivi pharmacocinétique n'est généralement pas recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques.

La pharmacométrie clinique des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse qui sont éliminés par les reins n'est actuellement pas faite par le Programme provinciale de dosage des médicaments antirétroviraux. Les agents antirétroviraux des autres classes sont principalement métabolisés par le foie avant d'être éliminés. Il n'est donc pas attendu que l'insuffisance rénale (pré-dialyse) modifie significativement l'exposition aux inhibiteurs de la protéase, aux inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse, aux inhibiteurs de l'intégrase et aux inhibiteurs d'entrée. 

Exceptions: 

• Névirapine
  Le suivi pharmacocinétique est optionnel sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques.
   
• Maraviroc
  Le suivi pharmacocinétique est modérément recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques. À noter: l'utilisation du maraviroc n'est pas recommandée lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/minute en présence d'un inhibiteur ou d'un inducteur fort du cytochrome P450 3A4.  Si le maraviroc est tout de même utilisé dans ce contexte, la pharmacométrie clinique est fortement recommandée sur la  base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques.

Dialyse

Les recommandations pour la pharmacométrie clinique chez les patients sous dialyse varient selon l'agent antirétroviral utilisé. Lorsque recommandé, la pharmacométrie clinique devrait être faite avant et après la session de dialyse.  Les jours de dialyse, les antirétroviraux devraient être pris après la session de dialyse.

• Inhibiteurs de la protéase
  Le suivi pharmacocinétique est modérément à fortement recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques, ou sur la base d'avis d'experts.
   
• Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse
  Éfavirenz: le suivi pharmacocinétique n'est pas recommandé sur la base d'avis d'experts. 
  Étravirine et névirapine: le suivi pharmacocinétique est optionnel sur la  base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétique, ou sur la base d'avis d'experts.  
   
• Raltégravir et maraviroc
  Le suivi pharmacocinétique n'est pas recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétique. 

Insuffisance hépatique (modérée à sévère)

Le suivi pharmacocinétique est modérément à fortement recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques, ou sur la base d'avis d'experts. 

L'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique des antirétroviraux est variable et souvent imprévisible. Des ajustements de doses en fonction du score Child-Pugh peuvent être recommandés selon les informations contenues dans les monographies de produit de chaque agent antirétroviral. 

À noter: l'atazanavir avec ou sans ritonavir, le darunavir, le saquinavir, le tipranavir, l'éfavirenz et la névirapine sont contre-indiqués en insuffisance hépatique sévère (voir les détails contenus dans la monographie de produit de chaque agent antirétroviral). De plus, le tipranavir et l'éfavirenz sont contre-indiqués en insuffisance hépatique modérée.  Si l'utilisation de ces molécules est nécessaire malgré l'insuffisance hépatique, la pharmacométrie clinique est alors fortement recommandée.

Grossesse

Le suivi pharmacocinétique est modérément recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques, ou sur la base d'avis d'experts. Cependant, si une patiente a une histoire d'échec virologique aux inhibiteurs de la protéase ou présente des virus avec mutations conférant de la résistance à l'agent antirétroviral analysé, alors la pharmacométrie clinique est fortement recommandée.

Lorsque possible, la pharmacométrie clinique devrait être demandée avant la conception ou au cours du 1er trimestre afin d'avoir une concentration plasmatique de référence. Les analyses subséquentes devraient être demandées entre la 16e et la 20e semaine de gestation, au début du 3e trimestre et 2 semaines post-partum. Une diminution de l'exposition aux médicaments a été rapportée pendant le 2e et le 3e trimestre pour certains inhibiteurs de la protéase, incluant le darunavir, le lopinavir/ritonavir et le nelfinavir. 

Pédiatrie

Le suivi pharmacocinétique est fortement recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques, ou sur la base d'avis d'experts.

En règle générale, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique des antirétroviraux dans la population pédiatrique. Il existe une grande variabilité pharmacocinétique interpatient chez les enfants en raison de leur croissance et de leur développement variable. Les doses des antirétroviraux devraient être réévaluées régulièrement à mesure que l'enfant grandit.  De plus, la littérature révèle une grande prévalence de concentrations sous-thérapeutiques pour certains antirétroviraux dosés selon les recommandations des lignes directrices pédiatriques. Cette littérature supporte l'utilisation de la pharmacométrie clinique de routine en pédiatrie afin d'éviter d'obtenir des concentrations sous-thérapeutiques. La pharmacométrie clinique est fortement recommandée tous les 3 mois pendant l'enfance et l'adolescence (avis d'experts). 

Gériatrie

Le suivi pharmacocinétique est optionnel sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles, pharmacocinétiques ou sur la base d'avis d'experts.

Les personnes vivant avec le VIH ont maintenant une survie prolongée et développent de multiples comorbidités et complications qui nécessitent une pharmacothérapie. Dans la population gériatrique, la polypharmacie augmente le risque d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives et met le patient à risque d’effets secondaires aux médicaments et/ou échec thérapeutique qui pourrait mener à la résistance. Il y a peu de données concernant la pharmacocinétique des antirétroviraux chez les personnes âgées. Pourtant, cette population serait à risque de dysfonctions rénales et hépatiques associées à l’âge.

Malabsorption

Le suivi pharmacocinétique est modérément recommandé sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques, ou sur la base d'avis d'experts. 

Les personnes vivant avec le VIH peuvent souffrir de malabsorption. Cette pathologie peut être causée par plusieurs problèmes de santé incluant les suivants: SIDA avancé, cancer, fibrose kystique, maladie de Crohn, syndrome de l'intestin court, pancréatite chronique et maladie chronique du foie.  La malabsorption, en causant de la diarrhée chronique, une déficience en vitamines, l'émaciation et la diminution de l'absorption des médicaments, peut mener à des concentrations sous-thérapeutiques des antirétroviraux.

L'administration des antirétroviraux par jéjunostomie ou gastrostomie peut également diminuer significativement leur absorption. La pharmacométrie clinique peut être très utile chez les patients souffrant de malabsorption afin d'assurer une absorption adéquate des antirétroviraux utilisés.  Si la pharmacométrie clinique est utilisée pour une malabsorption suspectée, le prélèvement devrait être fait au temps post-dose associé à la concentration maximale de l'agent antirétroviral (Tmax). Consultez la monographie de produit de l'agent antirétroviral mesuré pour plus de détails. 

Faible poids ou obésité

Chez les patients avec un indice de masse corporelle < 18.5 kg/m² ou >29.9 kg/m², la distribution des antirétroviraux dans le corps pourrait être altérée. Dans certains cas, l’utilisation de la dose standard pourrait mener à un échec thérapeutique ou une augmentation de la toxicité. Les ajustements de doses guidés par la pharmacométrie des antirétroviraux pourraient alors être utiles pour les patients avec des poids extrêmes.

• Éfavirenz ou lopinavir
  Recommandation modéré sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques.
   
• Autres antirétroviraux
  Recommandation optionnelle sur la base des résultats obtenus dans des études rétrospectives, observationnelles et/ou pharmacocinétiques, ou sur la base d'avis d'experts.

Toxicité aux médicaments / effets secondaires

Le rationnel de faire le dosage d'un médicament lors d'une toxicité ou d'un effet secondaire suspecté dépend de la relation entre la concentration et la toxicité ou l'effet secondaire du médicament.

Associations possibles entre la concentration plasmatique des antirétroviraux et un effet secondaire

• Atazanavir: hyperbilirubinémie
   
• Éfavirenz: toxicité du système nerveux central, hépatotoxicité
   
• Indinavir: néphrolithiase, dermatologique (xérodermie, alopécie, chéilites), hyperbilirubinémie
   
• Lopinavir : dyslipidémie
   
• Nelfinavir : lipoatrophie
   
• Névirapine : hépatotoxicité

Aucune association entre l'effet secondaire et la concentration plasmatique des antirétroviraux

• Diarrhée: atazanavir, darunavir, lopinavir
   
• Effets dermatologiques: darunavir, étravirine
   
• Hépatotoxicité: atazanavir, darunavir, lopinavir
   
• Lipodystrophie: lopinavir, éfavirenz